TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE RESISTENTE CON ESKETAMINA

Negli ultimi quindici anni, l’arrivo di terapie che modulano il sistema glutammatergico ha trasformato l’approccio alla depressione resistente al trattamento (TRD). I primi studi clinici sulla ketamina endovenosa, pubblicati nei primi anni 2000 e poi consolidati nel periodo 2010–2015, hanno evidenziato un effetto antidepressivo rapido (nell’arco di ore–giorni) in pazienti che non rispondevano agli antidepressivi tradizionali basati sulle monoamine. Questo cambio di paradigma ha aperto la strada allo sviluppo dell’esketamina (enantiomero S della ketamina) in formulazione spray intranasale, progettata per un utilizzo controllato e standardizzato in ambito clinico.

Nel 2019, l’esketamina intranasale (Spravato®) ha ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio sia negli Stati Uniti sia nell’Unione Europea per il trattamento della depressione resistente, inizialmente in associazione a un antidepressivo orale. Le indicazioni regolatorie prevedono che la somministrazione avvenga in ambiente sanitario certificato, con monitoraggio clinico per almeno due ore dopo ogni dose e con specifici programmi di gestione del rischio legati a possibili effetti transitori come dissociazione, sedazione e aumento della pressione arteriosa, oltre alla valutazione del potenziale di abuso. Nel 2025, l’autorità regolatoria statunitense ha ampliato l’indicazione, consentendo—nei limiti dell’autorizzazione—l’impiego dell’esketamina anche come monoterapia per la TRD.

Quali benefici aspettarsi

In pazienti con depressione resistente selezionati dal medico, Spravato® può offrire:

• Riduzione rapida dei sintomi depressivi (in alcuni casi già nelle prime sedute).

• Miglioramento del tono dell’umore, dell’energia e della capacità di riprendere attività quotidiane.

• Supporto alla stabilizzazione nel medio periodo, se inserito in un percorso strutturato con rivalutazioni e follow-up.

Effetti collaterali possibili e gestione della sicurezza

Come per ogni trattamento, possono verificarsi effetti indesiderati, spesso transitori e più frequenti nelle ore successive alla somministrazione. Tra i più comuni:

• Sonnolenza o sedazione

• Vertigini e senso di instabilità

• Nausea

• Aumento temporaneo della pressione arteriosa

• Sensazione di distacco dalla realtà (dissociazione) o percezioni alterate

Proprio per questo motivo è previsto il monitoraggio clinico post-seduta e, in genere, vengono fornite indicazioni pratiche per la giornata di trattamento (ad esempio evitare attività che richiedono piena prontezza subito dopo la somministrazione).

Risultati attesi con Spravato® (esketamina) e valutazione degli esiti clinici

Quali risultati ci si può aspettare

Nel trattamento della depressione resistente (TRD) con Spravato® (esketamina intranasale), l’obiettivo è ottenere un miglioramento clinico misurabile e stabile. In molti pazienti selezionati, i primi benefici possono emergere già nelle prime sedute, con un consolidamento del risultato nel corso delle prime settimane.

Risultati attesi (nelle prime 4 settimane):

• Riduzione significativa dei sintomi depressivi, con diminuzione di umore depresso, anedonia (perdita di interesse/piacere), rallentamento e ruminazione.

• Aumento di energia e motivazione, con maggiore capacità di affrontare impegni e routine quotidiane.

• Miglioramento del funzionamento personale e sociale, con ripresa graduale di attività, relazioni e cura di sé.

• Riduzione dell’ansia associata alla depressione, con maggiore stabilità emotiva, minor tensione e miglioramento del sonno in alcuni casi.

Come valutiamo i risultati: scale cliniche e follow-up

Per monitorare in modo oggettivo l’andamento del trattamento e adattare il piano terapeutico, utilizziamo strumenti standardizzati e validati in ambito clinico.

Strumenti di valutazione principali:

• Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D): misura la gravità dei sintomi depressivi e il loro cambiamento nel tempo.

• Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A): valuta l’intensità dei sintomi d’ansia spesso associati alla depressione resistente.

Cosa indica una buona risposta alla terapia

• Una riduzione significativa dei punteggi a HAM-D e/o HAM-A suggerisce un miglioramento clinico rilevante.

• Oltre ai punteggi, consideriamo anche indicatori pratici come qualità del sonno, livello di energia, capacità di concentrarsi, ritorno alle attività e qualità di vita.

 Perché la valutazione è fondamentale

La misurazione degli esiti permette di:

• verificare efficacia e tollerabilità del trattamento con esketamina;

• decidere se mantenere la stessa frequenza, rimodulare il protocollo o integrare ulteriori interventi;

• impostare un follow-up strutturato orientato al mantenimento dei risultati e alla prevenzione delle ricadute.

Selezione dei pazienti per il trattamento con Esketamina (Spravato®)

Il trattamento con esketamina intranasale (Spravato®) è indicato, secondo criteri clinici, per adulti con depressione resistente al trattamento (TRD) e, in contesti specifici, per la sintomatologia depressiva associata a ideazione suicidaria, sempre nell’ambito di un percorso specialistico strutturato e monitorato. Per garantire appropriatezza, efficacia e sicurezza, l’accesso al trattamento prevede una valutazione di eleggibilità accurata, finalizzata a identificare benefici attesi, possibili rischi e le condizioni migliori per intraprendere la terapia.

Come avviene la valutazione di eleggibilità

La selezione del paziente include un inquadramento clinico completo, con particolare attenzione a:

• Pressione arteriosa e stato cardiovascolare (eventuali patologie, fattori di rischio o terapie in corso), considerando che l’esketamina può determinare un aumento pressorio transitorio.

• Storia personale o familiare di psicosi o altri disturbi psicotici, perché alcune condizioni possono aumentare il rischio di effetti dissociativi o di peggioramento dei sintomi.

• Uso di sostanze (attuale o pregresso), inclusi alcol e farmaci a rischio di abuso, per valutare sicurezza, aderenza e necessità di strategie di monitoraggio.

• Comorbilità mediche e psichiatriche (ad esempio disturbi d’ansia, disturbo bipolare, disturbi di personalità, epilessia, patologie respiratorie o altre condizioni rilevanti), oltre alla revisione dei farmaci concomitanti.

Chi effettua la valutazione

La valutazione di eleggibilità e l’impostazione del percorso terapeutico sono affidate alla dott.ssa Valentina Morini, con definizione di un piano personalizzato e indicazioni operative per la gestione delle sedute e del follow-up.

Sicurezza e gestione del rischio con Esketamina (Spravato®)

Il profilo di sicurezza dell’esketamina intranasale (Spravato®) è ben documentato dagli studi clinici e dai programmi regolatori che ne disciplinano l’uso nella depressione resistente al trattamento (TRD). Proprio perché il farmaco può causare effetti transitori nelle ore successive alla somministrazione, il percorso è organizzato in modo da garantire massima sicurezza, monitoraggio clinico e una corretta educazione del paziente.

Eventi avversi più comuni

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente includono:

• Dissociazione (sensazione di distacco o percezioni alterate)

• Sedazione e sonnolenza

• Vertigini e instabilità

• Nausea

• Disgeusia (alterazione del gusto)

• Aumento transitorio della pressione arteriosa

Nella maggior parte dei casi questi effetti sono temporanei e tendono a ridursi con l’osservazione clinica e con l’adattamento del percorso alle caratteristiche individuali.

Misure di sicurezza: come riduciamo i rischi

Per minimizzare i rischi e gestire in modo appropriato gli effetti transitori, le indicazioni regolatorie prevedono che:

• la somministrazione avvenga esclusivamente in un ambiente sanitario abilitato/certificato;

• dopo ogni dose sia prevista osservazione clinica per almeno 2 ore;

• prima della dimissione venga effettuata una valutazione della prontezza clinica (stato di vigilanza, stabilità, parametri vitali);

• il paziente riceva informazioni chiare su cosa aspettarsi e su come comportarsi nelle ore successive;

• sia rispettato il divieto di guida e uso di macchinari per il resto della giornata, per ragioni di sicurezza.

Queste misure rendono il trattamento più controllato e riducono il rischio di complicanze, migliorando anche l’esperienza complessiva del paziente.

Programmi regolatori e materiali educazionali

A  livello internazionale, l’uso di esketamina è accompagnato da strumenti di controllo:

• Negli Stati Uniti, è attivo un programma di Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) che prevede requisiti specifici per la certificazione dei centri e la gestione della dispensazione.

• In Europa, l’autorizzazione include misure aggiuntive di minimizzazione del rischio e materiale educazionale dedicato sia ai professionisti sanitari sia ai pazienti.

Perché questa impostazione è importante

La combinazione di selezione accurata, somministrazione in setting protetto e monitoraggio post-dose permette di offrire un trattamento con esketamina orientato a:

• sicurezza del paziente,

• riduzione degli eventi avversi clinicamente rilevanti,

• continuità terapeutica e follow-up,

• prevenzione delle ricadute nella depressione resistente.